Описание лекарства "Абраксан"

Абраксан (Abraxane)

УпаковкаЛиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Фармакологическое действиеОказывает цитотоксическое антимитотическое действие. Активирует сборку микротрубочек из тубулиновых димеров и стабилизирует их, предохраняя от деполимеризации. Вследствие этого ингибирует динамическую реорганизацию микротубулярной сети в интерфазе и в период митоза. Индуцирует аномальное расположение микротрубочек в виде пучков на протяжении всего клеточного цикла и множественных звездчатых сгущений (астеров) в течение митоза. Фармакокинетические параметры паклитаксела определялись после инфузий препарата в дозах 135 и 175 мг/м2 на протяжении 3 и 24 ч при проведении рандомизированных исследований Фазы 3 у больных раком яичников.

При в/в введении в течение 3 ч в дозе 135 мг/м2 Cmax составляло 2170 нг/мл, AUC — 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч — 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл соответственно.

Cmax и AUC — дозозависимы. При 3-часовой инфузии увеличение дозы на 30% (от 135 до 175 мг/м2) приводит к повышению Cmax и AUC на 68 и 89% соответственно, при 24-часовой инфузии Cmax повышается на 87%, AUC — на 26%. В исследованиях in vitro показано, что при концентрациях паклитаксела 0,1–50 мкг/мл 89–98% вещества связывается с белками сыворотки. После в/в введения паклитаксела динамика снижения плазменной концентрации носит двухфазный характер: начальное быстрое снижение отражает распределение в ткани и его значительное выведение.

Более поздняя фаза частично обусловлена относительно медленным высвобождением паклитаксела из тканей.

При в/в введении время полураспределения из крови в ткани — в среднем 30 мин. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии при 24-часовой инфузии составляет 227–688 л/м2. Легко проникает и адсорбируется тканями, преимущественно накапливается в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах. Метаболизм паклитаксела у человека до конца не изучен.

После в/в инфузии (1–24 ч) средние значения кумулятивной экскреции неизмененного вещества с мочой составляют 1,3–12,6% дозы (15–275 мг/м2), что указывает на экстенсивный внепочечный клиренс.

Показано, что метаболизм паклитаксела у животных осуществляется в печени. Вероятно основным механизмом метаболизма паклитаксела в организме человека является биотрансформация в печени и выведение с желчью. Основные метаболиты — продукты гидроксилирования. Влияние нарушения функции почек или печени на метаболизм после 3-часовой инфузии не исследовалось.

Фармакокинетические параметры, полученные у одного больного, свидетельствуют о том, что диализ не оказывает влияния на скорость выведения препарата из организма.

Т1/2 и суммарный клиренс вариабельны (зависят от дозы и продолжительности в/в введения): при дозах 135–175 мг/м2 и продолжительности инфузии 3 или 24 ч средние значения Т1/2 находятся в диапазоне 13,1–52,7 ч, клиренс — 12,2–23,8 л/ч/м2. При повторных инфузиях не кумулирует. Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность Исследований канцерогенности паклитаксела в тестах на лабораторных животных не проведено. Паклитаксел оказывал мутагенное действие в тестах in vitro (хромосомные аберрации в лимфоцитах человека) и in vivo (микроядерный тест у мышей).

Не проявлял мутагенной активности в тесте Эймса, при анализе генных мутаций на клетках CHO/HGPRT (тест с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка).

В экспериментальных исследованиях показано, что при в/в введении крысам дозы 1 мг/кг (6 мг/м2) паклитаксел вызывает снижение фертильности и оказывает токсическое действие на плод. При в/в введении кроликам в дозе 3 мг/кг (33 мг/м2) во время органогенеза оказывал токсическое действие на самок и эмбрион или плод.

Показания к применению

• Рак яичников, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак головы и шеи, переходноклеточный рак мочевого пузыря, рак пищевода, лейкоз, саркома Капоши у больных СПИДом.

Форма выпуска

• Флакон (флакончик) 100 мг пачка картонная 1

Фармакодинамика препаратаАбраксан представляет собой противоопухолевое средство, в основе которого лежит нанодисперсный паклитаксел, стабилизированный альбумином. Паклитаксел в препарате Абраксан находится в аморфном состоянии при среднем диаметре наночастиц 130 нм. Механизм действия паклитаксела основан на его способности влиять на процесс деления клетки: стимулировать сборку микротрубочек митотического веретена из димерных молекул тубулина и стабилизировать микротрубочки, подавляя их деполимеризацию. Это приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации микротубулярной сети в интерфазе митоза, а также вызывает образование аномальных скоплении микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и появление множественных звездообразных скоплений (астеров) в фазе митоза. В состав Абраксана не входят такие растворители, как кремофор и этанол, которые характеризуются не только выраженными токсическими эффектами, в том числе тяжелыми реакциями гиперчувствительности, но и препятствуют биораспределению активного вещества из кровяного русла в ткани (за счет образования в кровотоке мицелл, в которые заключены молекулы паклитаксела).

Считается, что при применении Абраксана транспорт паклитаксела осуществляется посредством альбумина, что облегчает его проникновение в опухолевую ткань (при введении препарата увеличивается скорость распределения и повышается концентрация паклитаксела в опухолевых тканях).

Таким образом, Абраксан содержит наночастицы паклитаксела, находящегося в аморфном состоянии и связанного с сывороточным альбумином человека. Известно, что альбумин стимулирует процессы трансэндотелиального переноса компонентов плазмы. Поэтому в присутствии альбумина транспорт паклитаксела через эндотелиоциты ускоряется. Накопление паклитаксела в опухоли происходит, по-видимому, благодаря присутствию секретируемого большинством опухолевых клеток альбумин-связывающего белка SPARC (нативного кислого белка, богатого цистеином).

Абраксан, альбумин-стабилизированный нанодисперсный паклитаксел, также характеризуется хорошей переносимостью (максимально переносимая доза препарата составляет 300 мг/м2 при введении один раз в 3 недели) при низкой частоте развития нейтропении 4-й степени тяжести.

Препарат в оптимальных дозах вызывает регрессию опухоли в 33. 2% случаев, период стабилизации заболевания составляет 23 недели, продолжительность без рецидивного периода составляет 22. 7 недели, а общая выживаемость - 65 недель.

Фармакокинетика препаратаПри внутривенном введении Абраксана (30 минутная или 3-часовая инфузия) в дозе от 80 до 375 мг/м2 происходит двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме: сначала короткое (фаза распределения), затем длительное (фаза выведения). T1/2 в фазу элиминации около 27 часов. AUC дозозависима, а продолжительность инфузии не влияет на фармакокинетические показатели паклитаксела. При введении Абраксана в терапевтической дозе (260 мг/м2) Cmax достигается к концу инфузии и составляет в среднем 18741 нг/мл. При введении Абраксана в дозе 260 мг/м2 отмечались значительно более высокие показателя клиренса и объема распределения (увеличение на 43% и 53% соответственно по сравнению с препаратами паклитаксела в виде готовых инъекционных растворов).

Общий клиренс составляет в среднем 15 л/ч/м2; средний показатель объема распределения - 632 л/м2 - свидетельствует об интенсивном внесосудистом распределении препарата и/или его высокой абсорбции тканями.

Для Абраксана характерна высокая степень проникновения активного вещества из кровотока в ткани и его избирательное кумулирование в ксенотрансплантантах опухолей человека. Период полураспределения из крови в ткани составляет 15-60 минут. Легко проникает и абсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, легких, сердце, скелетных мышцах. Значительно более высокие фармакокинетические показатели Абраксана, период полувыведения из системного кровотока, равновесный объем распределения и содержание активного вещества в опухолевой ткани, по-видимому, объясняются наличием активного транспорта паклитаксела, связанного с альбумином.

В экспериментах in vitro степень связывания паклитаксела в концентрации от 0.

1 до 50 мкг/мл с сывороточными белками человека составляет от 89% до 98%, и не зависит от присутствия циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина. Биотрансформация в гидроксилированные производные происходит в печени с участием изоферментов цитохрома CYP2C8 (с образованием основного метаболита 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3A4 (с образованием метаболитов 3'-пара- гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3'-пара-дигидроксипаклитаксел). Изменения метаболизма и экскреции препарата Абраксан при нарушениях функции печени и почек специально не исследовалось. После 30-минутной инфузии в дозе 260 мг/м2 выведение почками в неизмененном виде составляет в среднем 4% от дозы, и менее 1% - в виде метаболитов.

Выводится преимущественно с желчью (в среднем 20%, а в некоторых случаях - до 45% от введенной дозы).

При повторных инфузиях не кумулирует. На сегодня данных о проникновении паклитаксела в грудное молоко нет. Сравнительный анализ фармакокинетических показателей Абраксана, выполненный для разных возрастных групп (до 65 лет и старше), не выявил значимых различий между ними. При этом объем информации по пациентам старше 75 лет ограничен, поскольку фармакокинетические показатели оценивались только у 3 пациентов данной возрастной группы.

Использование во время беременностиПротивопоказано при беременности (возможно эмбрио- и фетотоксическое действие). Категория действия на плод по FDA — D. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко).

Противопоказания к применению

• Гиперчувствительность (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу), выраженная нейтропения — менее 1,5·109/л (исходная или развившаяся в процессе лечения), у больных с саркомой Капоши — нейтропения менее 1,0·109/л (исходная или развившаяся в процессе лечения).

Побочные действияПо объединенным данным 10 исследований, включавших 812 пациентов (493 — рак яичников, 319 — рак молочной железы), с использованием различных доз и при разной продолжительности введения паклитаксела наблюдались следующие побочные эффекты. Гематологические: нейтропения менее 2·109/л (90%), нейтропения менее 0,5·109/л (52%), лейкопения менее 4·109/л (90%), лейкопения менее 1·109/л (17%), тромбоцитопения менее 100·109/л (20%), тромбоцитопения менее 50·109/л (7%), анемия – уровень гемоглобина менее 110 г/л (78%), анемия – уровень гемоглобина менее 80 г/л (16%). Подавление функции костного мозга (главным образом нейтропения) является основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу паклитаксела. Нейтропения зависит в меньшей степени от дозы препарата и в большей — от продолжительности введения (более выражена при 24-часовой инфузии). Наиболее низкий уровень нейтрофилов обычно отмечается на 8–11 день лечения, нормализация наступает на 22 день.

Повышение температуры отмечалось у 12% пациентов, инфекционные осложнения — у 30% больных.

Летальный исход зарегистрирован у 1% больных с диагнозами сепсис, пневмония и перитонит. Наиболее распространенными инфекциями, сопутствующими нейтропении, являются инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей. При развитии тромбоцитопении наименьший уровень тромбоцитов обычно отмечается на 8–9 день лечения. Кровотечения (14% случаев) были локальными, частота их возникновения не была связана с дозой и временем введения.

Частота и тяжесть анемии не зависели от дозы и режима введения паклитаксела.

Переливание эритроцитарной массы потребовалось 25% больных, переливание тромбоцитарной массы — 2% пациентов. У больных саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИДа, угнетение костно-мозгового кроветворения, инфекции и фебрильная нейтропения могут возникать более часто и иметь более тяжелое течение. Реакции повышенной чувствительности. Частота и тяжесть реакций гиперчувствительности не зависели от дозы или режима введения паклитаксела.

У всех пациентов при проведении клинических исследований перед введением паклитаксела проводилась адекватная премедикация.

Реакции повышенной чувствительности наблюдались у 41% больных и в основном проявлялись в виде приливов крови к лицу (28%), сыпи (12%), артериальной гипотензии (4%), одышки (2%), тахикардии (2%) и артериальной гипертензии (1%). Тяжелые реакции повышенной чувствительности, которые требовали терапевтического вмешательства (одышка, требующая применения бронхорасширяющих средств, артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, генерализованная крапивница) отмечались в 2% случаев. Вероятно, эти реакции являются гистамин-опосредованными. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

Сердечно-сосудистые.

Артериальная гипотензия (12%, n=532) или гипертензия и брадикардия (3%, n=537) были отмечены во время введения препарата. В 1% случаев наблюдались тяжелые побочные эффекты, которые включали обморок, нарушения ритма сердца (асимптоматическая желудочковая тахикардия, бигеминия и полная AV блокада и обморок), гипертензию и венозный тромбоз. У одного пациента с синкопе при 24-часовой инфузии паклитаксела в дозе 175 мг/м2 развилась прогрессирующая гипотензия с летальным исходом. В ходе клинических испытаний также наблюдались отклонения на ЭКГ (23%).

В большинстве случаев не было какой-либо четкой связи между применением паклитаксела и изменениями на ЭКГ, изменения не были клинически значимыми или имели минимальное клиническое значение.

У 14% пациентов с нормальными параметрами ЭКГ до включения в исследование отмечены отклонения на ЭКГ, возникшие на фоне лечения. Неврологические. Частота и выраженность неврологических проявлений были дозозависимыми, но на них не влияла продолжительность инфузии. Периферическая нейропатия, главным образом проявляющаяся в форме парестезии, наблюдалась у 60% больных, в тяжелой форме — у 3% больных, в 1% случаев послужила причиной отмены препарата.

Частота периферической нейропатии увеличивалась при нарастании суммарной дозы паклитаксела.

Симптомы обычно появляются после многократного применения и ослабевают или проходят в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Предшествующая нейропатия вследствие ранее проводившегося лечения не является противопоказанием для терапии паклитакселом. Другие серьезные неврологические нарушения, наблюдавшиеся после введения паклитаксела (менее 1% случаев): судорожные припадки типа grand mal, атаксия, энцефалопатия. Есть сообщения о нейропатии на уровне вегетативной нервной системы, которая приводила к паралитической непроходимости кишечника.

Артралгия/миалгия отмечались у 60% больных и имели тяжелый характер у 8% больных.

Обычно симптомы носили транзиторный характер, появлялись через 2–3 дня после введения паклитаксела и проходили в течение нескольких дней. Гепатотоксичность. Повышение уровня АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови наблюдалось у 19% (n=591), 22% (n=575) и 7% (n=765) больных соответственно. Описаны случаи некроза печени и энцефалопатии печеночного происхождения с летальным исходом.

Гастроинтестинальные.

Тошнота/рвота, диарея и мукозит отмечались у 52, 38 и 31% больных соответственно и носили легкий или умеренный характер. Мукозит чаще отмечался при 24-часовой инфузии, нежели при 3-часовой. Кроме того, наблюдались явления непроходимости или перфорации кишечника, нейтропенического энтероколита (тифлита), тромбоз брыжеечной артерии (включая ишемический колит). Реакции в месте в/в инъекции (13%): местный отек, болевые ощущения, эритема, индурация.

Эти реакции чаще наблюдаются после 24-часовой инфузии, чем после 3-часовой.

В настоящее время какие-либо специфические формы лечения реакций, связанных с экстравазацией препарата, неизвестны. Есть сообщения о развитии флебита и целлюлита при введении паклитаксела. Другие токсические проявления. Обратимая алопеция наблюдалась у 87% больных.

Полное выпадение волос отмечается почти у всех больных между 14–21 днем терапии.

Встречалось нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа (2%). Наблюдались также транзиторные кожные изменения в связи с повышенной чувствительностью к паклитакселу. Об отеке сообщалось у 21% больных, в т. ч.

у 1% — в выраженной форме, но эти случаи не были причиной отмены препарата.

В большинстве случаев отек был фокальным и обусловленным заболеванием. Имеются сообщения о рецидиве кожных реакций, связанных с облучением.

ДозировкаВ/в, в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии (непосредственно перед введением препарат разбавляют до концентрации 0,3–1,2 мг/мл соответствующими растворами). Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, проводимой ранее химиотерапии (или ее отсутствия), состояния кроветворной системы, схемы химиотерапии.

ПередозировкаСимптомы: миелосупрессия, периферическая нейротоксичность, мукозит. Лечение: симптоматическое. Специфический антидот неизвестен.

Взаимодействия с другими препаратамиСпециальных исследований взаимодействия Абраксана с другими препаратами при их совместном применении не проводилось. Известно, что при введении паклитаксела после цисплатина наблюдаются более выраженная миелосупрессия и снижение общего клиренса паклитаксела по сравнению с обратной последовательностью введения этих препаратов. При применении паклитаксела в комбинации с доксорубицином также отмечаются побочные эффекты, связанные с последовательностью введения этих препаратов. Так, при введении паклитаксела перед введением доксорубицина наблюдаются более выраженная нейтропения и случаи стоматита. Кроме того, комбинированная терапия указанными препаратами и может привести к повышению концентрации доксорубицина и его активного метаболита доксорубицинола в сыворотке крови.

В связи с тем, что метаболизм паклитаксела опосредован изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 цитохрома Р450 следует с осторожностью назначать Абраксан совместно с ингибиторами (в т.

ч. кетоконазол и другие противогрибковые средства - производные имидазола, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир) или индукторами (в т. ч. рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) указанных изоферментов.

Тестостерон, 17-альфа-этинилэстрадиол, ретиноевая кислота и ингибиторы CYP2C8 могут подавлять образование основного метаболита паклитаксела, 6-альфа-гидроксипаклитаксела, in vitro.

Таким образом, совместное применение препарата с веществами, являющимися субстратами, индукторами или ингибиторами CYP2C8 и/или CYP3A4, может повлиять на фармакокинетические показатели паклитаксела.

Меры предосторожности при приемеЛечение должно осуществляться врачом, имеющим опыт проведения химиотерапии, и при наличии условий, необходимых для купирования осложнений. Обязателен постоянный контроль периферической крови, АД, ЧСС и других параметров жизненно важных функций (особенно при первичной инфузии или в течение первого часа введения). При использовании паклитаксела в комбинации с цисплатином сначала следует вводить паклитаксел, а затем цисплатин. Во избежание развития тяжелых реакций гиперчувствительности (и для улучшения переносимости) перед инфузией всем пациентам следует проводить премедикацию с использованием глюкокортикоидов, антигистаминных препаратов и блокаторов гистаминовых H2-рецепторов; примерная схема: дексаметазон (или аналог) — 20 мг внутрь или в/м за 6–12 ч до введения паклитаксела, дифенгидрамин (или аналог) — 50 мг в/в и циметидин — 300 мг (или ранитидин — 50 мг) в/в за 30–60 мин до введения. При возникновении тяжелых аллергических реакций во время инфузии введение немедленно прекращают и проводят симптоматическую терапию.

При развитии нейтропении больным не следует вновь назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня не менее 1,5·109/л и не менее 1·109/л при саркоме Капоши (см.

«Противопоказания»). При развитии вследствие инфузии паклитаксела тяжелых нейропатических периферических нарушений или выраженной нейтропении (менее 0,5·109/л), в т. ч. длящейся 7 дней и более или сопровождающейся инфекционными осложнениями, при необходимости повторных курсов рекомендуется снижение дозы на 20%.

При появлении в ходе лечения паклитакселом значительных нарушений сердечной проводимости необходимо назначить соответствующее лечение, а при последующем введении препарата следует проводить непрерывный мониторинг функций сердца.

В период лечения показано воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Во время лечения рекомендуется использовать адекватные методы предупреждения беременности.

Особые указания при приемеПри работе с паклитакселом, как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов должен заниматься обученный персонал в специально предназначенной для этого зоне с соблюдением защитных мер (перчатки, маски и пр. ). В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательно промыть водой слизистые оболочки, а кожу — водой с мылом. При приготовлении, хранении и введении паклитаксела следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Условия храненияВ защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C

Срок годности24 мес.

Классы заболеваний

Злокачественное новообразование ободочной кишки

АТХ (ATC) классификатор

Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы

Фармакологическое действие

Противоопухолевое

Описание Противоопухолевое действие направлено на подавление и предупреждение роста различных опухолей. Механизм противоопухолевого действия, прежде всего, основан на подавлении синтеза ДНК, что приводит к цитостатическом эффекту. Механизм действия может быть связан не только с торможением пролиферации опухолевых клеток, но и со стимуляцией апоптоза. В некоторых случаях механизм действия основан на модулирующем влиянии на синтез некоторых онкогенов, что приводит к нормализации неопластической трансформации клеток и ингибированию опухолевого роста. Также механизм действия может быть связан с регуляцией синтеза, секреции и воздействия на рецепторы различных гормонов, что важно при гормонзависимых опухолях. Действие может обуславливаться и введением специфических моноклональных антител. Препараты, обладающие противоопухолевым действием, достаточно широко применяются в онкологии, как основное лечение или же в составе комбинированной и паллиативной терапии.

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства растительного происхождения

Действующие вещества

Паклитаксел (Paclitaxel)

ОписаниеПротивоопухолевое средство растительного происхождения. Алкалоид, выделенный из коры тисового дерева (Taxus brevifolia), получают также полусинтетическим и синтетическим путем. Белый или почти белый кристаллический порошок. Нерастворим в воде. Высоко липофилен. Плавится при температуре 216–217 °C. Молекулярная масса 853,9.